Handlingen udspiller sig i et hyggeligt hjem, hvor de to ældre søstre, Abby og Martha Brewster, er kendt i nabolaget som fromme og hjælpsomme damer. De bruger deres tid på velgørenhed – og på at “hjælpe” ensomme mænd videre til det hinsides med et glas hyldevin tilsat arsenik.
Deres nevø Mortimer Brewster, en rationel og lettere kynisk teaterkritiker, får sit livs chok, da han opdager sandheden om tanternes godgørende hobby. Samtidig forsøger han desperat at bevare roen, ikke mindst fordi han danner par med den søde og uskyldige Elaine Harper, datter af den lokale præst.

Som om det ikke var nok, bor Mortimers bror Teddy også i huset – en godmodig, men dybt forstyrret mand, der er overbevist om, at han er Theodore Roosevelt. Han tror han er i krig samtidig med at han graver Panamakanalen i kælderen.
Kaosset eskalerer yderligere, da den tredje bror, Jonathan Brewster, uventet vender hjem. Jonathan er en farlig forbryder med et brutalt sind og – efter adskillige plastiske operationer – har skiftet køn. Med sig har ”hun” den alkoholiserede og moralsk tvivlsomme læge Dr. Einstein, som både står bag ”hendes” udseende og fungerer som medskyldig.

Oveni dette myldrer det ind og ud med politibetjente, heriblandt den overivrige officer O’Hara, der er mere optaget af at få sin egen teatertekst godkendt af Mortimer end af at opklare forbrydelser. Den handlekraftige politichef Rooney forsøger at skabe orden, men bliver konstant overhalet af den ene absurde situation efter den anden.

Midt i dette vanvid kæmper Mortimer en desperat kamp for at beskytte Elaine, skjule sandheden og forhindre, at hans familie ender i fængsel – eller værre endnu, fortsætter deres dødelige “velgørenhed”.
Forestillingen er en tempofyldt farce, hvor døre smækker, lig forsvinder og dukker op igen, og hvor grænsen mellem det komiske og det groteske konstant udfordres. Med sit farverige persongalleri og sin skarpe dialog er Arsenik og gamle kniplinger en tidløs klassiker, der kombinerer kulsort humor med let og legende scenekunst.